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研究表明，超重或肥胖的非糖尿病患者使用索马鲁肽出现胃肠道副作用的概率高达84.1%。视觉中国|图片

体重200斤的冯真在看到“网红减肥药”索马鲁肽的短视频时感动不已。

按照视频中推荐的方法，冯震从0.25mg开始注射，当饥饿感增加时增加剂量，最多一针1.25mg。减掉20公斤体重的代价是“一切都让我恶心，饭后不断打嗝、恶心，吃多了可能会吐，站不直”。

索马鲁肽是一种控糖药物，以其减肥功效而闻名于世。其核心成分是GLP-1类似物。事实上，恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲不振、消化不良等胃肠道副作用是GLP-1药品说明书中最常见的不良反应。许多患者将这种不适与“早孕反应”进行比较。

目前，诺和诺德的索马鲁肽注射液Ozempic（诺富特）在中国仅获批用于血糖控制和心血管疾病的“双适应症”，针对成人2型糖尿病。这也意味着中国所有使用索马鲁肽的非2型糖尿病患者都在超说明书服用该药物。

索马鲁肽的流行也导致大量未经医嘱违规用药，患者评价褒贬不一。南方周末记者随机采访的8名服用超说明书药物的患者中，有的认为这是6个月内减掉30斤的“神药”，有的注射后根本没有效果；有的出现严重恶心、呕吐等不良反应，被迫暂停用药，有的人停药后体重迅速恢复。

北京大学人民医院内分泌科主任季立农主导了索马鲁肽治疗2型糖尿病的中国3期临床研究。他告诉南方周末记者，与之前需要每天注射的GLP-1受体激动剂药物相比，索马鲁肽的作用时间更长，只需每周注射一次。随着剂量的增加，减肥效果更加明显。

“临床上一般根据适应症使用。但如果患者BMI（体重指数）达到肥胖标准，并伴有代谢异常、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、骨关节炎等肥胖并发症，则需经医生判断后进行医疗管理。经机构同意，药物也可以在标签外使用。但对于BMI在正常范围内或单纯肥胖且无伴随疾病的人来说，不建议出于美观而非健康需要而服用药物。”吉立农说。

80%以上的患者会出现胃肠道不适。索马鲁肽引起的胃肠不适与其“少吃、慢消化”的减肥原则有关。

“最初人们认为GLP-1能够刺激胰岛素分泌，从而用于降低血糖。直到2010年GLP-1受体激动剂利拉鲁肽上市，人们才知道它可以抑制大脑中的摄食神经。德国糖尿病研究中心发言人兼慕尼黑亥姆霍兹糖尿病研究和代谢疾病研究所（IDM）所长安德烈亚斯·比肯菲尔德（Andreas Birkenfeld）告诉《南方周末》记者。

UAB（阿拉巴马大学伯明翰分校）糖尿病研究中心主任Timothy Garvey 参与的诺和诺德公司的美鲁肽STEP 8 试验数据显示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用斯美鲁肽出现胃肠道副作用的概率美鲁肽治疗后效果高达84.1%。

蒂莫西·加维告诉南方周末记者，索马鲁肽治疗初期引起的胃肠道反应多为轻至中度，通常在几个月内改善和消退。 “恶心、呕吐、便秘和腹泻都是常见症状，大多数人都可以忍受。”

然而，Andreas Birkenfeld 主要参与的一项研究显示，约5% 的人无法耐受该药物，并会因持续的胃肠道问题而停药。这项比较索马鲁肽和利拉鲁肽减肥功效和安全性的研究结果发表在2018年的期刊《柳叶刀》上。

更严重的是，由于食物在胃里停留时间较长，一些停止服药的患者就被诊断出胃轻瘫、肠麻痹、肠梗阻等胃肠道疾病。正常胃排空率在2小时内约为40%，在4小时内约为90%。如果进食后4小时仍有超过10%的食物残留在胃中，临床上可能诊断为胃轻瘫。

2023年，发表在《糖尿病、肥胖与代谢（Diabetes, Obesity and Metabolism）》杂志上的一项研究显示，进食后4小时，注射索马鲁肽的受试者（患有多囊卵巢综合征的肥胖女性）胃中仍保留有37%的固体食物。安慰剂组没有保留。

基于同样的原理，如果患者在使用索马鲁肽注射液后进行麻醉手术，即使按照医生的指示术前禁食，仍然可能存在反流和误吸体内尚未排出体外的食物残渣的风险。麻醉期间的胃。对此，美国麻醉医师协会建议患者在麻醉手术前停止或推迟注射GLP-1药物，并与医生充分沟通可能存在的风险。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年更新了索马鲁肽的安全标签，警告使用该药物可能会导致肠梗阻。不过FDA也提醒，目前还无法确定肠梗阻、胃麻痹等疾病是否是由药物本身引起的。糖尿病也是胃轻瘫的常见原因。

对于中国人群使用索马鲁肽后是否出现其他不良反应，国家药监局回应南方周末记者称，目前，国家药品不良反应监测系统收到的索马鲁肽产品疑似不良反应大部分为恶心、呕吐等不良反应均在说明书中列出。

“胃肠道副作用的严重程度因人而异，也与剂量有关。但大多数接受GLP-1药物的人只要长期服用药物，就会出现食欲不振和胃肠道不适的问题“这就是为什么它能够起到减肥的作用。”纪立农补充道。

“挨打”脸与疲劳综合症和体重减轻同时出现，还有皮肤下垂。这个“减肥铁律”对索马鲁肽也有效。人们用“ozempic 脸”来形容好莱坞明星在使用这种减肥药后“失落”的容貌。有些人甚至去找美容医生，试图恢复脸颊上的皮下脂肪。

索马鲁肽临床试验STEP 1和SUSTAIN 8发现，服用GLP-1药物后减轻的体重中约40%是去脂体重，即除脂肪外其他身体成分（主要是肌肉）的重量。

纪立农强调，减掉内脏脂肪的同时，肌肉和皮下脂肪也会减掉。这与短时间内体重减轻的程度有关。本来就瘦的人，更容易出现面部下垂等症状。然而，对于真正超重或肥胖的患者来说，肌肉损失的影响并不大。 “可以配合运动和饮食结构的调整，增加肌肉质量和肌肉力量。”

蒂莫西·加维观察到，一些体重迅速减轻的患者也会出现营养不良或疲劳综合症，变得思维迟钝、无精打采。在索马鲁肽的一系列临床试验中，5%-11%的患者报告“疲劳”为不良反应。 “吃得越少，越需要注意饮食质量，保证摄入足够的蛋白质、钙、铁等营养物质。如果出现疲劳症状，可以减少剂量，控制速率减肥。”

从小剂量开始注射，及时调整剂量，是多位内分泌专家向南方周末记者提供的减少不良反应的建议。

目前，索马鲁肽Ozempic 有两种剂型：0.5 mg 和1.0 mg。索马鲁肽Wegovy在国外被批准用于减肥，剂型为2.4毫克。

广东省药理学会秘书长、广东药科大学第一附属医院首席药师陈继胜表示，索马鲁肽用于减肥时，应从每周0.25毫克逐渐适应，逐步过渡到0.5毫克。 mg、1.7mg和2.4mg，每剂应注射至少4周。 “每周0.25mg对于大多数人来说不会有降血糖、减肥的效果，只是为了让身体适应药物。随着剂量的增加，不良反应的发生率也会有所改善，需要更多的评估以及医生的指导。”

中日友好医院内分泌科主任医师李光伟告诉南方周末记者，判断剂量是否合适的一个简单标准是，“可以恶心，但不要呕吐。恶心可以让人吃得少，而且大多数人都能忍受，但呕吐会影响正常健康。”为了生存，你需要减少剂量或及时停药。”

有些效果尚未得到证实。有基础疾病的患者应慎用该药。除了已确认的胃肠道副作用、肌肉损失等影响外，索马鲁肽还因一系列尚未完全证实的潜在影响而陷入争议，包括胰腺炎、胆结石等以及胆囊炎、肾功能衰竭、并发症等。糖尿病视网膜病变、甲状腺髓样癌（MTC）等。

2023年10月，《美国医学会杂志（JAMA）》发表了一项对5000多名非糖尿病患者的分析显示，与传统减肥药物安非他酮-纳曲酮相比，体重减轻的人在使用GLP-1药物后更容易患胰腺炎。风险增加9.1倍。研究人员表示，这些不良事件虽然罕见，但鉴于该药物的广泛使用，可能会给全世界数十万人带来风险。

陈吉生参与起草的第《胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP‐1RA）临床应用医药专家共识》号显示，接受胰岛素和索马鲁肽治疗的糖尿病视网膜病变患者出现糖尿病视网膜病变并发症的风险增加。这种病理学的短暂恶化可能与血糖控制有关，但不能排除其他作用机制。

“随着用药范围的扩大，确实出现了急性胰腺炎、胆囊炎、急性肾损害等疾病的病例。但这些疾病是否是长期服用索马鲁肽直接引起的，尚未得到研究证实。临床建议是相关基础疾病患者应主动告知，谨慎用药，用药期间严密监测。”陈继胜说。

自2005年第一个GLP-1药物艾塞那肽问世以来，大量临床前研究结果表明，GLP-1受体激动剂可以激活大鼠甲状腺C细胞上的GLP-1受体，增加实验动物数量。甲状腺髓样癌(MTC) 的风险。基于此，美国FDA禁止在有MTC个人或家族史的患者中使用包括索马鲁肽在内的GLP-1药物。

但目前尚不清楚GLP-1药物在动物实验中的研究数据是否适用于人类。

2022年，发表在《糖尿病护理（Diabetes Care）》杂志上的一项研究表明，2型糖尿病患者使用GLP-1药物可能会增加患甲状腺癌的风险。 2023年，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）就此进行了安全评估。

在审查了现有研究的证据以及药品上市许可持有人提交的累积数据（包括非临床、临床和上市后数据）后，PRAC于2023年10月发布了评估结果，认为不支持GLP-1药物，并且甲状腺癌之间存在因果关系，我们决定不更新产品信息。 “出于谨慎考虑，不建议有癌症家族史或高风险人群使用。”陈继胜强调。

您是否更有可能感到抑郁或不太抑郁？引发更广泛讨论的是索马鲁肽对心理健康的影响。

不少患者向南方周末记者反映，服药后情绪出现波动。有的患者将身心的焦虑归咎于“不吃饭肯定会抑郁”，但也有已有八年抑郁病史的患者，服药后感觉“精力充沛，精力充沛”。锻炼身体。

2023年，英国赫特福德郡大学临床药理学教授Fabrizio Schifano带领团队评估了GLP-1药物对心理健康的潜在影响。 Fabrizio Schifano 与论文合著者Davide Arillotta 和Giuseppe Floresta 告诉南方周末记者，他们分析了Reddit、Youtube、TikTok 等社交媒体上关于GLP-1 药物的讨论，发现其中既有积极的心理反馈，也有消极的心理反馈。 ——人出现失眠、焦虑症状，部分人抑郁症状减轻。

这种矛盾在研究领域也同样存在。 2023 年7 月，欧洲药品管理局(EMA) 收到约150 份使用GLP-1 药物后自杀或自残意图的报告。其中三份公开报告来自冰岛监管机构。因此，EMA决定启动药品安全审查。

相比之下，发表于《自然·医学》的一项研究表明，使用GLP-1药物可以降低患抑郁症的风险。该研究覆盖了美国超过24万名肥胖患者和超过150万2型糖尿病患者，并检查了服用该药至少六个月后自杀意念的变化。研究发现，使用索马鲁肽减肥的患者首次自杀意念的风险降低了73%，六个月后再次自杀意念的风险降低了56%。

为什么会出现抑郁症？ Timothy Garvey 表示，“肥胖也是抑郁症的危险因素之一。随着体重减轻，人们自我感觉更好，生活质量提高，也可能缓解焦虑和抑郁。但这并不意味着GLP 可以-1 用作抗抑郁药。”

“在代谢疾病、抑郁症和GLP-1 药物之间建立明确的因果关系很困难，并且受到多个变量的影响，包括患者既往抑郁症病史、近期压力事件以及代谢疾病与心理健康之间的相互作用药物反应的影响和个体差异，”上述论文的作者之一朱塞佩·弗洛雷斯塔向南方周末记者解释道。

2024年4月，PRAC公布了调查结果：现有证据不足以证明GLP-1药物与自杀和自残意图和行为之间存在因果关系。诺和诺德中国向南方周末记者表示，经过评估，诺和诺德认为含有GLP-1受体激动剂成分的产品说明书和风险管理计划不需要调整。

陈继胜指出，GLP-1受体广泛分布于大脑中，包括具有认知功能和情绪调节功能的大脑区域。 GLP-1受体进入大脑后是否会传递到这些区域，以及对认知、心理和其他神经功能产生什么影响，还有待观察。需要更多基于证据的证据。

减肥无效之谜依靠GLP-1药物减肥就像戴近视眼镜一样。摘下眼镜的那一刻世界依然模糊，并不是每个人都适合同一副镜片：所谓的“神药”也有失败的时刻。

一个失败是索马鲁肽并不适合所有人。南方周末记者采访的服用该药的患者中，有的出现副作用但体重没有下降，有的则表现得好像从未打过针一样，既没有胃肠不适，也没有体重下降。

我国索马鲁肽3期临床研究显示，注射用于治疗2型糖尿病的剂型30周后，0.5mg组和1.0mg组分别有35%和55%的受试者达到5%及以上。减肥量。这也意味着，目前市场上的索马鲁肽仍有很大一部分患者难以达到理想的减肥目标。

“我们真的不明白为什么（索马鲁肽）对某些人不起作用。没有经过科学证明的规则可以用来预测你的体重减轻。”蒂莫西·加维无奈地说：“众所周知，女性和单纯肥胖患者比男性和同时患有肥胖和糖尿病的患者更容易减肥。”

如何避免用药无效？ Timothy Garvey的判断是，“早期反应很重要，如果在治疗的前三个月没有减掉5%的体重，长期用药的减肥效果很可能达不到你想要的结果。”

第二个失败是停药后体重反弹，几乎所有受访患者都承认这一点。

陈继胜介绍，临床试验发现，使用2.4毫克索马鲁肽20周的患者，停药后体重出现反弹，使用68周后进入平台期，疗效从减肥转为维持体重。

“就像服用降压药一样，停药后血压就不会维持在低水平了，你还是高血压患者。如果你只靠药物减肥，当你停止注射索马鲁肽时，你的食欲就会下降。”体重会恢复到以前的水平。”密歇根大学医学院教授、密歇根营养与肥胖研究中心（MNORC）主任兰迪·西利告诉南方周末记者。

刘英是少数停药后没有反弹的患者之一。借助索马鲁肽减重30斤后，她保持了——的生活习惯：每天半小时有氧运动，每周爬山两次，坚持清淡饮食。 “运动分泌的多巴胺也能抵抗工作。它带来的焦虑。”

李光伟提醒，索马鲁肽带来了一场减肥革命，但运动减肥的时代还没有过去。 “药物的作用是帮助人们建立健康的生活方式，我们不鼓励单纯依靠药物来减肥。”

“关于索马鲁肽还有太多的问题等待解答。” Randy Seeley 表示，“我认为需要更多全球范围内的安全数据。在某些情况下，不同群体的个体反应差异很大，需要投入更多时间进行研究。”

（冯震、刘莹为化名）

南方周末记者黄思琪南方周末实习生谭子友

主编曹海东