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100多年前，卡尔梅特和贝林在薯片上的发现让人类战胜了一种曾经肆无忌惮地夺走生命的可怕疾病； 100多年后，卡介苗与阿尔茨海默病之间的意外联系能否战胜另一种疾病？一场战斗，是真实的还是想象的？科学最终会给出答案。编译|卡介苗是一种在中国几乎人尽皆知、每个新生儿都需要的疫苗，正在成为科学家研究的新宠。他们想用它来攻克——阿尔茨海默病，这是另一种一直难以治疗的百年老病，近年来已经取得了很大的进展。

淀粉样蛋白的新认识了解阿尔茨海默病的人一定对“淀粉样蛋白假说”不陌生。尽管这一假说近年来备受争议，但它仍然是解释阿尔茨海默病发病机制的主流理论，研究人员也将其作为各种治疗的靶点进行研究。该理论认为，大脑中-淀粉样蛋白斑块的逐渐积累会引发一系列复杂的神经元细胞死亡、神经元突触丧失和神经递质逐渐耗竭，所有这些最终导致痴呆的临床症状。 [1] 那么，如果我们进一步回顾：导致-淀粉样斑块开始出现的确切原因是什么？还没有答案。 2022年，发表在《公共科学图书馆：病原体》（PLoS Pathogens）上的论文[2]提出了一条新的致病途径，即病原体感染-免疫系统运行--淀粉样蛋白积累-神经退行性疾病的发生。具体来说，当我们年轻时，我们自己的防御系统会阻止细菌、病毒或真菌进入大脑。然而，随着年龄的增长，免疫细胞的能力下降，导致微生物进入神经组织。免疫系统产生-淀粉样蛋白来杀死入侵的微生物并提供短期保护。如果大脑的免疫细胞（称为小胶质细胞）功能正常，它们可以在病原体危机结束后清除这些淀粉样蛋白。然而，在许多阿尔茨海默病病例中，小胶质细胞似乎功能失调，无法及时清除。结果，淀粉样蛋白继续积累并形成斑块，进而开始损害神经元。事实上，20世纪90年代发表的相关尸检报告[3]发现，常见的微生物，例如引起唇疱疹的1型单纯疱疹病毒，都生活在阿尔茨海默病患者的大脑中。这些微生物通常被困在淀粉样蛋白中。

图1：图显示病原体感染中枢神经系统后，会激活免疫反应。 -淀粉样蛋白的积累是消灭病原体的手段之一，但随后也会形成淀粉样沉积斑块。来源：10.1371/journal.ppat.1010929 事实上，学术研究报道了-淀粉样蛋白的另一个未知特性：它可以抵抗微生物。 2018年发表在《阿尔茨海默症期刊》（阿尔茨海默病杂志）上的一篇综述文章[4]提供了大量研究证据，表明在人类和动物模型中，脑部感染进一步刺激-淀粉样前体蛋白的加工。包括降解和切割后产生由40个和42个氨基酸残基组成的蛋白质。这两种蛋白质也是阿尔茨海默病患者大脑中-淀粉样蛋白的主要形式。它们容易发生原纤化和聚集，形成不同大小的可溶性聚集体，-淀粉样蛋白低聚物就是其中之一[5]。科学家通过体内和体外实验表明，这些低聚物具有有效的广谱抗菌特性，可以捕获病原体并消灭它们。它的细胞壁持续抵抗细菌和病毒感染。清除-淀粉样蛋白的阿尔茨海默病临床试验观察到患者后续感染的增加。同年，另一项研究[6]利用小鼠模型和人类神经元细胞培养感染模型揭示-淀粉样蛋白寡聚体可以与疱疹病毒表面糖蛋白结合，一方面加速-淀粉样蛋白沉积，另一方面，捕获神经性单纯疱疹病毒1 (HSV1) 和人类疱疹病毒6A 和B。再次支持-淀粉样蛋白可能在中枢神经系统先天免疫过程中发挥保护作用的观点。可见，-淀粉样蛋白的短期活性有助于大脑消灭入侵的微生物，但随后由于免疫功能失调，它从“得力助手”变成了可能的“致病杀手”。事实上，多年来，针对-淀粉样蛋白一直是学术界设计治疗阿尔茨海默病药物的策略之一。经过数十年的研究，美国食品和药物管理局仅批准了两种治疗早期阿尔茨海默病的方法。阿尔茨海默病的单克隆抗体药物：ADUHELM[7]和Leqembi[8]，可以选择性地与患者大脑中的-淀粉样蛋白沉积斑块结合，将其中和消除，可以缓解部分患者的病情进展。然而，总体生活质量的改善往往有限，并且存在一定的不良影响[9]。对-淀粉样蛋白特性的新认识，提供了另一种对策思路：如果能够增强免疫系统的整体功能，而不是仅仅消除-淀粉样蛋白沉积，那么免疫细胞或许能够清除沉积的-淀粉样蛋白。及时挂牌。防止进一步的疾病发生。

百年医学找到新用途有时，科学发现会出现在最意想不到的地方。让我们回到20 世纪初期的法国，阿尔伯特·卡梅特(Albert Calmette) 医生和兽医卡米尔·盖兰(Camille Gurin) 共同努力寻找牛结核病的传播方式。为了实现这一目标，他们首先需要培养牛结核菌。两人发现，用牛胆和甘油煮切片土豆可以“煮”出完美的细菌培养基。然而，在培养过程中，他们惊奇地发现，随着细菌每一代的生长，它们的毒力也越来越弱。随后，即使动物感染了多代培养的细菌，它们不仅不再生病，而且还免受野生结核菌的感染。到1921 年，两名医生在第一位人类患者（一名母亲最近死于肺结核的婴儿）身上进行了测试，效果显着。由此，未来将拯救数百万人生命的卡梅特-盖林疫苗（又称卡介苗）诞生并得到广泛接种。

发明卡介苗的两位医生，左图是医生Albert Calmette，右图是兽医Camille Gurin。然而，卡介苗和盖兰可能万万没有想到，他们的研究可能启发了一个多世纪后的科学家利用卡介苗来研究一种完全不同的疾病，同时也得出了一个意想不到的结论：卡介苗可能会保护人们的大脑免于患上阿尔茨海默病。这种说法听起来可能有些离谱，但学术研究确实进行了数十年，表明卡介苗的保护范围出乎意料地广泛，远远超出了其最初的开发目的。例如，发表在《疫苗》（疫苗）》杂志上的一篇荟萃分析研究文章[10]显示，卡介苗可以降低呼吸道感染的风险。另一项双盲随机临床试验[11]表明，接种卡介苗疫苗可以针对呼吸道感染的风险提供强有力的保护。除了呼吸道感染外，卡介苗还被用作非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗：将减毒细菌输送到器官内，可以激活免疫系统消除肿瘤，从而降低肿瘤复发的风险，减少肿瘤的进一步发展。癌症。更有侵袭性疾病的可能性。 [12] 即使在COVID-19 大流行期间，一些研究也认为BCG 疫苗可能对COVID-19 感染具有保护作用。例如，美国弗吉尼亚理工大学、国家过敏和传染病研究所等机构的研究人员于2020年7月发表了一份关于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的报告[13]。他们回顾了卡介苗疫苗预防新型冠状病毒感染的潜在生物学机制。基于科学证据，排除潜在干扰因素后发现，在国情相似的欧洲各个国家，一国的卡介苗接种率与COVID-19死亡率之间存在显着相关性。 BCG 疫苗接种率每提高10%，COVID-19 死亡率就会降低10.4%。具体到卡介苗治疗阿尔茨海默病，动物模型研究已经提供了一些初步证据。 2017年，中国中山大学医学院团队发表论文[14]。通过对阿尔茨海默病小鼠模型的实验，他们发现，接种卡介苗的小鼠大脑中在炎症消退中发挥作用的单核细胞的募集得到增强并聚集到大脑中。大脑中的斑块病变区域；同时，还产生了更多的循环干扰素-，这种干扰素可以增强免疫功能，抗炎细胞因子水平上调，最终模型小鼠的脑部炎症得到缓解。上述研究中卡介苗疫苗之所以能发挥免疫增强作用，得益于“免疫系统训练”的过程。当个体接种卡介苗时，与细胞因子产生相关的基因表达会发生变化。细胞因子是激活我们体内其他防御机制（包括白细胞）的小分子，使身体能够更有效地应对威胁，包括外来入侵的病毒或细菌，或导致无法控制的生长的细胞突变。这样一来，卡介苗的“免疫系统训练”就和上面提到的通过强化免疫系统来预防阿尔茨海默病的想法联系在一起：通过训练，身体的防御能力得到增强，阻断病原体进入大脑。前。此外，增强的免疫系统可以迅速有效地清除大脑中的-淀粉样蛋白，而不损害健康的神经组织。

好消息不断，但仍需谨慎。既然卡介苗疫苗在小鼠模型实验中取得了积极的结果，那么它在人类身上是否也同样有效呢？为了回答这个问题，全球多个研究团队展开了探索。

来源：pixabay 耶路撒冷哈达萨希伯来大学医学中心的Ofer Gofrit 团队收集了1,371 名平均年龄为68.1 岁的膀胱癌患者的数据，这些患者要么接种了卡介苗，要么没有接种卡介苗。对待。在随后的随访过程中发现，接受BCG治疗的患者患阿尔茨海默病的风险比未接受BCG治疗的患者低4倍以上[15]。该成果于2019年发表在期刊《公共科学图书馆：病原体》（PLOS ONE）上，此后其他研究团队也成功重现了这一结果。 2023年，美国波士顿马萨诸塞州总医院的Marc S. Weinberg团队在《JAMA开放网络》（JAMA Network Open）上发表了一项队列研究结果[16]。他们调查了马萨诸塞州约6,500 名非肌肉患者。在患有浸润性膀胱癌的老年患者中，卡介苗治疗可以降低患阿尔茨海默病和相关痴呆症的风险。然而，不同的研究表明，在降低阿尔茨海默病风险方面具有不同程度的有效性。 2023 年8 月的一项荟萃分析还重点关注了BCG 治疗对膀胱癌患者痴呆风险的影响[17]。截至2023 年5 月20 日，它检索了6 个相关数据集，评估了4043 条记录。对5 篇研究论文包括45,407 名患者的最终分析表明，卡介苗与膀胱癌患者痴呆的发生率存在显着相关性，并且卡介苗治疗可平均降低45% 的痴呆发生率。 45%的数字既令人惊讶又令人欣慰。然而，这只是一项荟萃研究，还需要进一步的研究来证实。如果真是这样，将对预防阿尔茨海默病产生巨大影响。耶路撒冷希伯来大学的查尔斯·格林布拉特教授对此评论道：“将阿尔茨海默病的发展推迟短短几年，将大大减轻人们的痛苦，并节省大量资金。” [18]虽然好消息不断，但时刻保持谨慎是非常有必要的。首先，现有的论文报道基本聚焦于膀胱癌患者，针对普通人群的数据很少。一个明显的研究策略是将儿童时期接种过卡介苗的人和未接种卡介苗的人进行比较，但缺点很明显：几十年后，卡介苗的有效性可能会变得微乎其微，远早于大多数人患上这种疾病。阿尔茨海默病的危险阶段。其次，这些研究并没有提供因果关系的证明，而是相关性的证明。宾夕法尼亚州德雷克塞尔大学医学院的Jeffrey Lapides 表示：“在流行病学研究中，可能潜伏着各种混杂因素，研究人员可能没有充分考虑到这些因素。”尽管他同意卡介苗对痴呆症的影响是合理的，但更多需要研究来证明这一点。确凿的证据需要进行随机对照试验，其中患者被分配接受治疗或安慰剂。然而，痴呆症的发展是一个相当缓慢和漫长的过程，可能需要数年或更长时间才能收集更多数据来证明卡介苗或其他疫苗可以提供针对阿尔茨海默病的所需保护。威斯康星大学麦迪逊分校Coad Thomas Dow 的团队进行了一项试点研究，并于2022 年在《微生物》杂志上发表了结果[19]。研究小组招募了49 名受试者，发现卡介苗疫苗可有效降低血浆淀粉样蛋白水平，特别是携带与阿尔茨海默病高风险相关基因的受试者。

此外，年轻受试者、高风险受试者、未潜伏感染CMV 的受试者以及淋巴细胞免疫风险状况良好的受试者均显示出统计学上显着的获益。种类。尽管这项研究规模很小，但它增加了继续研究通过免疫训练预防阿尔茨海默病的策略的信心。受卡介苗新研究的启发，一些科学家也开始关注其他疫苗。虽然卡介苗疫苗被认为可以提供最有效的免疫训练，因为它含有活的减毒细菌，但其他疫苗也可以刺激人体的免疫系统，例如流感疫苗。队列分析研究表明[20]，在控制混杂因素后，平均年龄为75.5岁的接受过流感疫苗的受试者比未接受流感疫苗的受试者更容易患痴呆。明显降低。意大利巴勒莫大学（UNIPA）的Nicola Veronese 团队分析了9 项研究的结论[21]，其中许多研究控制了生活方式因素，包括收入、教育、吸烟、饮酒和高血压。结果发现，流感疫苗与痴呆风险降低29%有关联，而且疫苗接种剂量与痴呆发病率也存在关联。致力于通过疫苗预防阿尔茨海默病的医学专家持乐观态度，温伯格也积极活跃在研究前沿。他正在与Steven Arnold 博士和Denise Faustman 博士合作进行研究，收集已接种疫苗和未接种疫苗的受试者。他们从中枢神经系统周围采集脑脊液样本，旨在检查疫苗引发的免疫训练效果是否到达大脑。温伯格说：“接种卡介苗后，这些免疫细胞对病原体的反应更加强烈。”据世界卫生组织2023年发布的统计数据，目前全球有超过5500万人患有痴呆症，包括阿尔茨海默氏症。综合症是最常见的形式，可能占受影响者的60% 至70%。 [22]如果疫苗能够在治疗阿尔茨海默病方面发挥作用，那将是一个巨大的好处。 100多年前，卡尔梅特和贝林在薯片上的发现让人类战胜了一种曾经肆无忌惮地夺走生命的可怕疾病； 100多年后，卡介苗与阿尔茨海默病之间的意外联系能否战胜另一种疾病？无论这场战斗是真实的还是幻觉，科学最终都会给出答案。

参考文献[1] https://www.msdmanuals.cn/professional/neurologic-disorders/delirium-and-dementia/alzheimer-disease[2] https://journals.plos.org/plospathogens/article id=10.1371/journal.ppat.1010929[3] https://onlinelibrary .wiley.com/doi/10.1002/jmv.1890330403[4] https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad171133[5] https://www.alzcn.com/CN/10.3969/j.issn。 2096-5516.2023.01.001[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318305269[7] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-Trials-snapshots-aduhelm[8] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948[10] https://www. mdpi.com/2076-393X/11/1/121[11] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31139-9 _returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve %2Fpii%2FS0092867420311399%3Fshowall%3Dtrue[12] https://www.mdpi.com/2072-6694/14/13/3073[13] https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2008410117[14] 33 35 9www。 sciencedirect .com/science/article/abs/pii/S096999611730030X 通过%3Dihub[15] https://journals.plos.org/plosone/article id=10.1371/journal.pone.0224433[16] https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805030 [17] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2023.1243588/full[18] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine- a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg[19] https://www.mdpi.com/2076-2607/10/2/424[20] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X21010793 [21] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163721002816[22] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia[23] https://www.theguardian.com/社会/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg

本文受科普中国·星空计划资助。主办：中国科学技术协会科普部。出品：中国科学技术出版社有限公司、北京中科银河文化传媒有限公司

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