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溶瘤病毒疗法曾被誉为癌症治疗的“里程碑”，但在临床试验中却屡屡失败。最近，这种非常规癌症疗法在一项小型三期临床试验的初步结果中显示出积极的结果。

当地时间12月5日，美国生物技术公司CG Oncology宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）授予其溶瘤病毒疗法Cretostimogene grenadenorepvec快速通道认定和突破性疗法认定。支持这些批准的3 期临床试验的中期结果表明，Cretostimogene grenadenorepvec 在任何时间都使75.5% 的患者实现了完全缓解。

据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，该疗法已在中国获得临床默示批准。

当地时间12 月5 日，美国路易斯安那州立大学医学中心的外科肿瘤学家Omed Moaven 在《科学》（Science）杂志的报道中表示，“如果这些早期数据显示结果成立，那么Cretostimogene grenadenorepvec 可以成为第二个在美国获得监管批准的溶瘤病毒疗法，这是一个里程碑，对于目前正在进行的数十项其他试验来说是个好兆头。它的成功也是一个好兆头。设计病毒来吸引对肿瘤的免疫攻击，而不仅仅是直接攻击恶性细胞，将是合理的。”

尽管溶瘤病毒疗法的探索屡屡失败，但不少企业仍在制定计划。

“即使是一个积极的第三阶段结果也足以撼动溶瘤病毒的世界”

Cretostimogene 是一种研究性膀胱内给药疗法，用于治疗患有或不患有Ta/T1 原位癌且对BCG 无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) 患者，目前正在3 项研究中进行研究。安全性在1 期临床试验BOND-003 中进行了评估。该试验共入组了116 名患者，正在北美和亚太地区进行。研究的主要终点是任何时间的完全缓解（CR），即在患者体内未检测到肿瘤，次要终点是缓解持续时间（DOR）。

当地时间11月30日，CG Oncology公布了BOND-003的中期试验结果。截至2023年10月5日，研究人员对66名患者进行了至少3个月的随访，75.5%的可评估疗效的患者始终获得完全缓解，3和6时的标志性CR率分别为68.2%和63.6%几个月。

CG Oncology 表示，Cretostimogene grenadenorepvec 作为单一疗法观察到的不良事件与之前研究中观察到的不良事件一致，因为该治疗通常具有良好的耐受性。最常见的治疗相关不良事件(AE) 包括短暂的1-2 级局部泌尿生殖系统症状。没有观察到与Cretostimogene grenadenorepvec 相关的3 级或更高AE，也没有患者因AE 停止治疗。

当地时间12月5日，《科学》（科学）杂志报道称，这项研究的随访期只有6个月，还需要更多的研究。但莫文表示，即使三期临床试验的积极结果也足以“撼动溶瘤病毒的世界”。

据悉，溶瘤病毒（OV）是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法，利用天然或转基因病毒特异性感染并裂解肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。除了直接的溶瘤作用外，溶瘤病毒还可以诱导免疫原性细胞死亡并促进抗肿瘤免疫。此外，它们的毒性反应很少与其他肿瘤治疗药物重叠，因此具有良好的安全性。

对溶瘤病毒的探索始于19世纪末。病毒感染的肿瘤患者病情缓解或康复的报道陆续出现，溶瘤病毒的概念由此诞生。 20世纪90年代，分子生物学和生物技术的发展使重组病毒基因组修饰技术逐渐成熟，导致溶瘤病毒治疗取得长足发展。

最初，科学家们认为溶瘤病毒疗法的进展将会很快。亚利桑那州立大学的病毒学家格兰特·麦克法登解释说：“这些病毒通常是良性的，例如单纯疱疹病毒和腺病毒，并且它们通常经过修饰，变得更安全、更有效。”可以在肿瘤细胞中繁殖，但不能在健康细胞中繁殖。”

在动物实验中，大量的溶瘤病毒有很好的效果，有时治愈率可以达到100%。然而，经过70多年的临床试验，全球只有5个溶瘤病毒产品获批上市。 T-T-VEC是唯一一种在世界范围内得到广泛认可并获得FDA批准的溶瘤病毒。 T-VEC（商品名：Lmlygic）是一种转基因1型单纯疱疹病毒，于2015年被FDA批准用于治疗复发性和难治性晚期黑色素瘤。

加拿大阿尔伯塔大学病毒学家玛丽·希特分析道，“一开始，每个人都担心不安全。很多试验都使用了弱化病毒，但这些病毒太弱了。另一个问题是研究人员不了解溶瘤病毒是如何工作的。”

英国匹兹堡大学免疫学家格雷格·德尔戈夫表示，科学家一度认为溶瘤病毒是直接杀死肿瘤细胞的“灵丹妙药”。但通过动物研究和对临床试验患者肿瘤样本的分析，研究人员意识到病毒本身清除的肿瘤细胞相对较少。相反，溶瘤病毒会刺激免疫系统，引发炎症并吸引T 细胞等抗癌战士，这有助于打破保护肿瘤的防御。

麦克法登说，通常接受了几轮可能抑制免疫系统治疗的参与者无法产生免疫反应，试验“注定会失败”。

超过90 项试验正在进行或即将开始

《科学》 据报道，现在许多公司正在尝试应用这些经验将溶瘤病毒转化为治疗方法，已有90多项临床试验正在进行或即将开始。

美国布莱根妇女医院的神经外科医生E. Antonio Chiocca 和他的同事正在测试针对胶质母细胞瘤的HSV1 工程版本。胶质母细胞瘤是胶质瘤的一种，患者通常会在两年内死亡。奇奥卡的团队使用了一种病毒，该病毒恢复了病毒复制所需的基因，使其仅在胶质母细胞瘤细胞中启动。其安全性已在41 名手术或其他治疗后肿瘤复发的患者参与的1 期临床试验中得到验证。该病毒还允许T细胞侵入肿瘤，进入的T细胞越多，患者的生存时间就越长。这项研究于当地时间10 月18 日在线发表于《自然》（Nature）。

美国希望之城的免疫学家于建华和他的同事创造了两种可以缩小动物肿瘤的病毒，并可能很快进入一期临床试验。其中一种病毒释放一种分子，将免疫细胞吸引到肿瘤上，另一种病毒则提供一种抗体，附着在肿瘤细胞上，让巨噬细胞吞噬它们。

改进溶瘤病毒的另一种方法是将其与其他免疫疗法或化疗或放疗相结合。在6 月份报道的一项1 期临床试验中，丹娜—法伯癌症研究所的医学肿瘤学家Ann Silk 和她的团队给患有黑色素瘤的患者服用了检查点抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）和柯萨奇病毒，这种药物通常会引起儿童轻度呼吸道症状，与单独使用派姆单抗相比，约47% 的患者看到肿瘤缩小。在brolizumab 试验中，这一比例为42%。

加拿大生物技术公司Oncolytics 已成功在乳腺癌和胰腺癌患者中进行了两项呼肠孤病毒试验，结合了各种类型的化疗和检查点抑制剂。该公司希望最早在2024 年开始针对这两种癌症类型的病毒的3 期试验。

2022 年的一项2 期研究表明，CG Oncology 的病毒与pembrolizumab 联合使用时也表现良好。经过一年的治疗，68% 的膀胱癌患者的肿瘤没有复发，而单独使用派姆单抗通常只能消除约20% 患者的肿瘤。

于建华表示，许多失败的临床试验让研究人员感到沮丧，但也让科学家和监管者相信溶瘤病毒是安全的，这是值得付出努力的。现在，他和其他科学家希望展示溶瘤病毒的有效性。

参考文献： 1. https://www.science.org/content/article/tumor-killing-viruses-score-rare-success-late-stage-Trial2. https://mp.weixin.qq.com/s/uY6zfUR-zITzH4755sc3pg3。 https://cgoncology.com /cretostimogene-grenadenorepvec-单一疗法-第一结果-显示-75-7-在任何时间-高风险-BCG-无反应-非肌肉侵入性患者中的完全缓解率-膀胱癌/4。 https://cgoncology.com/cg-oncology-receives-fda-fast-track-and-breakthrough-therapy-designation-for-cretostimogene-grenadenorepvec-in-high-risk-bcg-无反应-非肌肉侵入-膀胱-癌症/5。 https://mp.weixin.qq.com/s/ZZTmd_cB3VfiqfxMJeiFDw