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抗凝药物的实验室监测

抗凝药物的实验室监测

张红艳任荆门建龙

作者单位：300052 天津医科大学总医院精准医学中心

通讯作者： 任静， email: renjingzyy@126.com

抗凝药物是血栓预防和治疗的基石。其主要机制是通过降低血液中凝血因子或拮抗因子IIa和/或IIa的水平来阻止凝血效应的放大。治疗成功的关键是有效抑制病理性凝血激活，同时维持机体的生理止血能力。临床中，高龄、肝肾损害、低体重或肥胖、药物代谢基因多态性、联合用药等干扰药代动力学的因素都会影响抗凝治疗的有效性和安全性。此外，如何降低接受侵入性检查、手术和溶栓治疗的患者紧急停药后的出血风险也是临床关注的热点话题[1,2]。随着实验室监测技术的不断完善，利用凝血功能实验评估抗凝疗效和出血风险已成为帮助临床医生合理用药、调整治疗方案的重要手段。合理的实验室监测需要明确三个问题：哪些接受抗凝治疗的患者需要进行实验室监测？哪些实验室参数可用于抗凝监测？如何理解实验监测数据？本文将结合临床中常见问题，对近年来抗凝监测相关研究进行总结。现将抗凝药物监测的临床适应证、应用及评价规则综述如下。

1

抗凝药物的发展历史

抗凝药物的研发是一个从多靶点到单靶点、从间接作用到直接作用的优化过程[3]。 1916年，美国约翰·霍普金斯大学的学者发现了一种可以导致小牛流血的物质，最终于1918年从肝脏中提取出肝素。1937年，瑞典和加拿大科学家成功提纯了肝素，并开始用于治疗的血栓性疾病。 1941年左右，威斯康星州立大学的Karl Paul Link合成了具有抗凝作用的“双香豆素”。 1948年，香豆素开始广泛用作杀鼠剂，这种香豆素衍生物被命名为华法林。 1954年，美国食品和药物管理局批准华法林用于术后血栓预防。 1971年，V. V. Kakkar率先采用小剂量肝素治疗，使静脉血栓的发生率从26%降低到4%。 1978年，低分子肝素（LMWH）获得抗血栓药物专利。到1982-1985年，使用LMWH预防手术患者静脉血栓形成逐渐形成共识。进入21世纪初，单靶点磺达肝癸钠、阿加曲班、比伐卢定以及新型口服抗凝药逐渐应用于临床。与传统抗凝剂相比，这些新型抗凝剂具有更强的抗干扰能力和更稳定的药代动力学。

2

抗凝药物的分类

抗凝药物按作用靶点可分为多靶点（如华法林、肝素类药物）和单靶点（如IIa抑制剂、Xa抑制剂）药物。但在临床实践中，人们更习惯将抗凝药物按照口服和非肠道给药两大类进行划分。前者包括维生素K拮抗剂(VKA)和非维生素K拮抗剂口服抗凝剂。 （非维生素K拮抗剂口服抗凝剂，NOACs），后者包括普通肝素（UFH）、LMWH、磺达肝素、比伐卢定和阿加曲班等（表1）。口服抗凝药由于服用方便，多作为血栓急性期后的长期治疗和预防药物，适合长期抗凝治疗的患者；而肠外抗凝剂由于起效快，主要用于血栓急性期的治疗。预防血栓复发、围手术期预防和血运重建期间的早期治疗[3,4]。

表1 主要抗凝药物的分类及作用机制

注：以上均为国内临床可用的药物。

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抗凝剂实验室监测的指征

随着抗凝治疗临床研究的逐步深入和药物靶点的简化，抗凝药物的安全性显着提高。但由于临床情况复杂，患者个体差异较大，没有一种抗凝药物是绝对安全的。在临床实践中，没有抗凝药物需要全面监测。不同的是，部分抗凝药物需要常规监测（如华法林、普通肝素、阿加曲班、比伐卢定等），而低分子肝素、瓦罗沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群酯仅在特殊情况下才需要监测（表2） 。

表2 抗凝药物监测指征及相关实验

注：INR：国际标准化比率； APTT：活化部分凝血活酶时间； ACT：活化凝血时间；抗Fa：抗活化因子X活性试验； PT：凝血酶原时间； ECT：毒蛇毒凝固时间； dTT：稀释凝血酶时间； TT：凝血酶时间

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口服抗凝剂的实验室监测

01

华法林

华法林是抗凝领域的“重磅武器”。其机制是通过阻止维生素K依赖性凝血因子前体II、VII、IX和X的-羧化来降低上述因子的血浆浓度。华法林具有较高的生物利用度，其抗凝作用与剂量相关。同时，华法林的剂量也容易受到饮食、联合用药、药物代谢基因多态性等因素的影响。药代动力学和药效学不易稳定。因此，使用华法林时需要常规监测国际标准化比率。 （国际标准化比值，INR）来评估疗效和预防出血。

华法林的监测主要采用凝血酶原时间（PT）的INR。测量结果在2.0到3.0之间，这是大多数栓塞性疾病的治疗目标范围。由于凝血因子的半衰期不同，口服华法林后因子II、VII和X以不同的速率减少。大多数患者的INR在用药的前2天内没有显着变化（只有半衰期较短的因子VII显着降低）。直到用药第36天，因子II和X才明显降低，PT逐渐延长至目标值。 （印度卢比2.03.0）。达到预期抗凝效果后，仍需定期监测INR。 INR稳定的患者可以每月监测一次；如果INR为2.0或3.0，应在调整药物剂量后37天重新监测INR。对于长期服用华法林的患者，饮食的改变、联合用药以及患者自身情况等都会影响药物的代谢和疗效，引起INR的波动。因此，临床监测频率需要根据具体情况进行调整[5,6]。

蛋白C和蛋白S的显着降低是华法林给药初期的一个重要特征，因为这两种维生素K依赖性抗凝蛋白的半衰期很短，在给药初期迅速降低，导致凝血系统丧失。限制，引发短暂的高凝状态，甚至加重现有的血栓负荷。为了解决这一问题，在华法林给药的前5天内，需要重叠肠外抗凝药物（如低分子肝素）以维持止血平衡[5,6]。同样，在治疗肝素引起的血小板减少症时，阿加曲班和华法林的桥接也需要重叠5天。由于该药抑制凝血酶会升高INR水平[7]，因此INR目标值需要维持在3.0~4.0至少2天；相比之下，比伐卢定仅略微增加INR。华法林与比伐卢定重叠期间，INR目标值仍为2.0~3.0，并持续至少24小时[8]。

需要注意的是，专业实验室得出的INR有严格的质量控制体系，因此用于指导华法林剂量调整是安全的；而源自床旁检测（POCT）的INR通常由于缺乏标准化的管理流程，目前只能作为抗凝不足或药物过量的早期预警，而不能作为药物剂量的依据调整。另外，当怀疑华法林代谢基因异常时，可酌情检查CYP2C9、VKORC1等药物代谢基因，探讨INR不稳定或不合格的原因。

02

诺阿克

NOAC靶点单一，干扰因素少，药代动力学稳定，无需常规监测。尽管如此，在以下两种特殊情况下，临床医生可能仍需要监测患者的凝血功能或血药浓度，以评估药代动力学和药效学，以指导治疗方案的调整。一是患者影响药物代谢的因素，包括肾、肝功能不全、肥胖或体重过轻、胃肠道吸收不良、联合用药、高龄等；二是临床情况特殊，如反复栓塞、严重出血、抗凝治疗等。失败、药物过量、择期手术、急诊手术或侵入性干预等[1,9,10,11,12]。

达比加群酯

Dabigatran etexilate 是一种单靶点IIa 因子抑制剂。口服后经非特异性酯酶转化为具有生物活性的达比加群，不可逆地抑制血液中游离的与纤维蛋白（凝血酶）结合的因子IIa，肾功能正常时达比加群达峰时间为23小时给药后，半衰期约为1214小时。治疗剂量的达比加群可不同程度地延长PT、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）等实验室指标。其中，APTT对达比加群血药浓度的变化比PT更敏感。当血药浓度为200ng/ml时，APTT可延长至正常上限的近2倍，当血药浓度超过200ng/ml时，可延长至正常上限的2倍。高于（但灵敏度开始下降）[11,12,13,14]。需要注意的是，不同的APTT检测系统对达比加群的敏感性不同[14]。因此，为了避免遗漏有出血风险的患者，在使用APTT监测达比加群酯之前应首先对APTT试剂进行评估。对本药的敏感性（推荐验证方法：口服110mg/d，23小时测峰值，APTT延长约2倍）。此外，TT对达比加群极其敏感，甚至达比加群的谷浓度（服药后12小时）可使TT延长100 s以上，因此不能用于评价安全性和有效性。然而，TT 可用于确定达比加群停用后血液中残留的抗凝活性[11,12]。这一特点对于接受择期手术、溶栓治疗、侵入性检查、狼疮抗凝检测的患者具有重要意义。

根据既往研究，监测达比加群酯的首选测试是ecarin凝血时间（ECT）和稀释凝血酶时间（dTT），两者均与达比加群血浆浓度相关。有很好的相关性。其中，如果ECT延长至正常上限的3倍以上，则表明存在出血风险，而dTT显示血药浓度达到200 ng/ml则表明出血风险增加[11,15]。不过，这两项试验尚未获得中国国家市场批准。具有国家市场监督管理总局注册证书的商用试剂。

利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班

Xa 因子是常见凝血途径上游的关键蛋白。其主要功能是将凝血酶原转化为凝血酶并放大其生物学效应。抑制因子Xa可有效减少凝血酶的生成。近年来，直接作用的Xa因子抑制剂如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等已开始应用于临床。这些药物的共同特点是可以直接灭活血浆中游离或结合的因子Xa。但这三种药物在生物利用度、半衰期、肝肾功能依赖性等方面存在明显差异。

1.

利伐沙班和艾多沙班的PT 监测

就抗凝机制而言，拮抗因子，例如口服Xa因子抑制剂的PT监测敏感性优于APTT和TT[11]。研究表明，PT能以非线性延伸的方式反映血液中利伐沙班和艾多沙班的治疗浓度约2倍（血药浓度范围分别为120-290 ng/ml和97-296 ng/ml）。但血药浓度为30ng/ml时不敏感。如果明显延长2倍以上，则提示存在出血风险[9,14]。然而，PT 对阿哌沙班不够敏感。即使血药浓度为200 ng/ml的阿哌沙班也难以显着延长PT。如果PT达到2倍以上，阿哌沙班的血药浓度范围可分布在4801 000 ng/ml的巨大范围内[11]。使用PT监测时，需要注意以下问题：临床应用前应首先验证PT试剂对利伐沙班和艾多沙班的敏感性（不敏感的PT试剂甚至无法反映峰值水平）、应用“秒”或“比率”来表达PT测量结果（INR会增加测量值的变异性，可能会误导医生的判断，因此不宜使用）。谷浓度时PT 的明显延长比峰浓度更具提示性。出血风险。作为凝血筛查试验，PT对利伐沙班和艾多沙班的监测比较粗糙，不能线性反映血药浓度的变化，不能指导精细调整药物剂量。主要用于抗凝过度的初步筛查和预警。出血风险（即安全性评估）[2,10]。

2.

利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班血药浓度检测

抗激活因子X活性试验（抗Fa）可定量检测利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的血浆浓度。抗Fa在治疗范围内与上述药物的血药浓度呈线性关系[11,12]，可以通过峰浓度和谷浓度的测量准确反映药代动力学的变化特征，为临床医生预测疗效提供依据和出血风险并调整药物剂量。临床中需要注意的技术细节包括使用基于显色底物法的抗Fa（基于其他原理的实验会造成过度抗凝的假象）[10,11,12]，抗-Fa的使用Fa在靶向方面不同的沙班药物需要进行相应的校准（不得混合）[16,17]。至少必须监测谷浓度（与出血风险密切相关）[18]。血药浓度测定应以“/ml”为标准单位。问题在于，目前上述药物尚无公认的治疗范围和危险阈值。药品说明书中提供的血药浓度范围主要来源于药物临床试验，普遍缺乏真实世界的研究和临床验证。只有有限的数据显示利伐沙班血药浓度30 ng/ml是患者术前溶栓停药的安全阈值[10]。因此，在评估血药浓度的临床意义时，需要根据PT、患者个体特征、联合用药、临床表现等进行综合分析。

5

肠外抗凝剂的实验室监测

肠外抗凝剂的实验室监测

01

肝素类药物

抗凝血酶（AT）是一种重要的生理性抗凝蛋白，能有效灭活因子a（凝血酶）、a、a、a和a。肝素分子上的戊糖序列可与AT的赖氨酸残基结合，改变AT精氨酸反应中心的构象，加速AT的抗凝作用。 UFH由高度硫酸化的多糖链组成，可以通过AT以1:1的比例与因子IIa和Xa结合。与UFH相比，LMWH的糖链较短，难以同时与因子IIa结合。因此，LMWH抑制因子Xa的能力比因子IIa强（抗IIa与抗Xa活性之比约为1:2~4）。 Fondaparinux 是一种合成的Xa 因子抑制剂，对AT 具有高亲和力，对Xa 因子具有高特异性，但不能抑制IIa 因子[19]。

和睦家医院

UFH分子具有高度异质性，可以与血液中的多种蛋白质以及内皮细胞和巨噬细胞表面的受体结合并被灭活，导致UFH在不同个体或疾病阶段的生物利用度和抗凝活性不同。和药代动力学显着不同，因此需要常规监测来评估安全性和有效性[19,20]。 UFH监测实验的选择与药物剂量有关。小剂量不需要监测，中剂量使用APTT监测，大剂量使用活化凝血时间（ACT）监测，特殊人群药效评价时使用抗Fa。

UFH剂量过高会导致APTT结果变得不可靠，显着延长APTT（200 s），甚至无法获得凝血时间测量值。因此，临床上经常使用ACT来监测较大剂量的UFH[例如经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或体外循环手术]。目前APTT主要作为监测中剂量UFH的常规方法。虽然LMWH也会在一定程度上导致APTT延长，但敏感性不足，因此APTT不能用于监测LMWH。由于不同厂家的APTT试剂的成分和活性存在显着差异，检测设备的差异也非常明显，实验室之间的APTT结果差异很大，无法建立统一的治疗目标值。 APTT。这使得APTT 比率（APTT-R）成为一种相对可靠的方法[19]。目前，普遍认为维持APTT-R在1.52.5为中等剂量UFH抗凝的治疗范围（相应的血浆肝素浓度约为0.20.5 IU/ml。例如，如果孕妇使用剂量调整的肝素） UFH，目标值为0.35~0.70 IU/ml)[20,21,22]。近年来，APTT试剂和凝血仪器不断更新，但上述标准尚未得到前瞻性研究验证。美国胸科医师学会（ACCP）[21]和欧洲心脏病学会（ESC）指南）[22]认为，UFH的治疗范围应与当地医学实验室使用的APTT检测系统相关，并且是不建议使用固定的APTT 秒数作为UFH 治疗目标值。此外，虽然低剂量UFH在临床上应用广泛，但由于出血风险较小，无需进行APTT监测。一个容易被忽视的问题是，患者血浆中AT的活性和水平是否存在缺陷，也是影响肝素药物能否产生预期抗凝作用的重要因素。 UFH对AT缺陷患者的抗凝作用不能达到预期。血浆肝素浓度与APTT的相关性较差。

低分子肝素

由于其安全性高，LMWH对年龄、性别、体重等LMWH药效影响很小。在大多数情况下，它具有可预测的功效和安全性，并且不需要常规监测。在特殊的临床情况下，抗Fa可用于评价抗凝疗效和安全性。监测LMWH的指征包括（但不限于）妊娠、肾功能不全（肌酐清除率30ml/min）、严重出血或出血倾向、肥胖、低体重（男性57公斤，女性45公斤）等。 [21] 。

治疗患有急性静脉血栓的孕妇时，初次给药时可考虑进行抗Fa监测。通常血浆中抗Fa的峰值出现在皮下注射LMWH后4小时，谷值出现在下次LMWH给药之前。在治疗的第一个月，每日两次给药的峰值应为0.6至1.0 IU/ml，每日一次给药的峰值应为1.0至2.0 IU/ml。如果孕妇的心脏装有机械瓣膜并使用调整量的LMWH，则需要测量抗Fa以调整LMWH达到峰值。当使用预防剂量的LMWH 预防孕妇血栓时，不需要常规监测[23]。

由于LMWH需要通过肾脏清除，肾功能受损会导致LMWH在血液中积聚。肾功能不全患者的肌酐清除率与抗-Fa呈负相关。对于非ST段抬高型心肌梗死患者，虽然不需要常规监测抗Fa，但如果患者肾小球滤过率1530 ml·min-1·1.73 m-2或患者体重100 kg，则需要监测[24]。同样，LMWH在稳定的癌症患者中使用时具有较高的安全性，但对于晚期患者（尤其是多器官功能障碍的患者），抗FXa可以帮助及时调整剂量，降低患者出血的风险。有限的数据显示，对于严重肾功能不全（肌酐清除率30 ml/min）的癌症患者，基于安全性考虑，建议根据抗Fa（峰和谷）调整剂量[25]。

需要注意的是，LMWH具有一定程度的异质性。各种LMWH 采用不同的工艺制备，具有不同的平均糖链长度（糖链较长的LMWH 半衰期较短）。在药代动力学和药效学方面存在差异，因此在监测不同类型的LMWH时，必须对抗Fa检测系统的标准曲线进行校准。

磺达肝素

磺达肝素是一种合成的单靶点抗凝剂。通过修饰天然戊糖结构，显着增加对凝血酶的亲和力，并且对Xa 因子具有高度选择性的抑制作用。生物利用度为100%，血药浓度达峰时间小于2小时，半衰期为1721小时，具有线性、剂量依赖的药代动力学特性，抗凝作用可预测，实验室监测通常无法进行。必需的。当非ST段抬高型心肌梗死患者[24]和妊娠期间[21,23]给药时，磺达肝癸钠的剂量根据体重调整，不需要监测。值得注意的是，64%至77%的磺达肝素以原形由肾脏排泄。老年患者和肾功能不全的患者消除磺达肝癸的能力降低。因此，可酌情监测肾功能，以指导药物剂量调整。

02

直接凝血酶抑制剂

IIa 因子（凝血酶）是常见凝血途径下游的关键蛋白质。其主要功能是将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。它还可以通过激活因子XI来放大凝血作用。有效拮抗IIa因子，可直接有效地抑制凝血。激活。肠外给药的比伐卢定和阿加曲班的半衰期很短，不同的临床治疗环境应采用不同的监测方法，例如常规剂量治疗期间的APTT监测和PCI期间的负荷监测。用ACT 监测剂量[26,27]。

阿加曲班

阿加曲班是一种合成的L-精氨酸哌啶羧酸衍生物。它对IIa具有高度选择性，能可逆地抑制IIa活性，半衰期约为45分钟，并能以剂量依赖性方式延长APTT（很少出现急性延长）。 ）。肝功能不全患者使用阿加曲班时，应减少剂量并监测APTT；如果阿加曲班服用过量，APTT 可在停药后2 至4 小时恢复至基线水平[28]。对于确诊或疑似肝素所致血小板减少且肝功能正常的患者，阿加曲班给药后需将APTT-R调整至1.53.0[27,29]；对于肝功能异常（如血清总胆红素25.6 mol/L）、心力衰竭、严重全身水肿或心脏手术后患者，需要根据每4小时APTT-R水平调整输注速度[29] ，30]；对于多器官功能障碍的危重患者，应减少剂量；仅肾功能异常的患者无需调整剂量。 PCI期间很少使用阿加曲班（多为经验用药），术中ACT维持300450 s直至手术结束[27,31]。需要注意的是，阿加曲班对孕妇和儿童的安全性尚不清楚，因此不宜使用；老年人如生理机能下降，应酌情减少用量。

比伐卢定

比伐卢定能特异性地与血浆中的游离IIa和血栓栓塞中的IIa结合，对IIa产生可逆的抑制作用，半衰期约为25分钟。中剂量比伐卢定的抗凝活性与药物浓度呈线性关系，并能以剂量依赖性方式延长APTT（虽然PT和TT也可延长，但剂量依赖性较差）。在肾功能正常的情况下，APTT-R的治疗范围为1.5~2.5[27,29]。当应用负荷剂量比伐卢定时，ACT可呈剂量依赖性延长，静脉注射后立即产生抗凝作用。停止给药后1小时ACT恢复至给药前水平[32]。对于PCI患者，静脉注射比伐卢定后5分钟需监测ACT，并持续静脉滴注1.752.5mg·kg-1·h-1至PCI后34小时。所有患者的ACT值均超过300 s[29,33]。由于比伐卢定在血液中有两种清除途径：肾脏和蛋白酶降解，因此药物清除率与肾小球滤过率密切相关。对于中度或重度肾功能损害患者，应采用ACT监测比伐卢定的耐药情况。凝血作用和出血风险。

6

概括

抗凝治疗的本质是在维持基本止血能力的同时抑制患者的病理性凝血激活。临床医生合理使用抗凝药物应在综合评估的基础上，充分考虑患者的个体特点、疾病因素和临床背景。同时，我们还必须充分认识和准确把握各种干扰因素造成的后果。因此，合理运用实验室监测方法指导抗凝治疗是巩固疗效、保障患者安全的关键支撑。

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