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侯俊兴1、严奋勤2、余乐成1

1 南京中医药大学附属八一医院、陆军肝病中心、东部战区总医院

2 南京中医药大学第三附属医院南京中医院病理科

药物性肝损伤(DILI)是药物研发和临床实践中日益受到关注、关系到患者用药安全的重要问题[1-2]。由于药物的理化性质、体内分布、代谢过程、排泄途径、生物活性、免疫特性以及宿主遗传背景和基础疾病等多种因素的影响，药物可诱发DILI 同时或相继发生在肾脏。皮肤、血液系统、心血管、神经系统、骨骼肌系统、内分泌代谢系统或视听系统等肝外组织器官功能障碍甚至结构性损伤。这种情况被称为DILI合并肝外药物不良反应（EHADR），是一个值得临床关注的重要问题，其诊断和治疗往往比单一DILI更具挑战性。

1 概述

在许多可引起肝损害的药物（如别嘌呤醇、复方新诺明、卡马西平等）的说明书中，常常会列出与这些药物相关的各种肝外组织器官系统可能出现的损害。这些肝损伤的概率、时间和外伤的组合各不相同。它们可以单独、同时或相继发生。目前，DILI合并肝外损伤的报道多为零星病例报告，缺乏大样本的流行病学数据。根据笔者的临床经验，DILI合并各类肝外组织器官损害约占DILI总数的20%左右。药源性肝损伤合并药物性皮炎最为常见，其次为胃肠道、肾脏、血液系统异常，有时也有骨关节系统、心血管系统、呼吸系统、内分泌系统、神经精神系统等异常。甚至视觉和听觉系统都可以被看到。另一方面，由于很多情况下DILI起病比较隐匿，没有明显的临床症状，只有在检查肝脏生化指标时才发现异常，因此DILI合并肝外损伤的实际发生率可能高于临床数据。观察到的。

药源性肝损伤合并药物性皮肤损伤较为常见。皮肤损伤多表现为散在或密集的丘疹或斑丘疹性药物性皮疹，撤药和/或给予抗过敏药物后常可迅速缓解，但也有少数病例。可能会发生严重的皮肤损伤，最严重的形式是中毒性表皮坏死松解症(TEN)，也称为史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)。印度班加罗尔的数据[3]显示，1997年至2015年748名DILI患者中，36名（4.8%）联合SJS/TEN。澳大利亚的一项回顾性研究[4]显示，104例药物性皮肤损伤患者中，33例（31.7%）并发肝损伤，其中50%伴有嗜酸性粒细胞增多，30.2%并发SJS/TEN。其他研究表明，药物引起的过敏综合征，或伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹、药物引起的迟发性多器官过敏综合征，出现肝损害的概率高达45%~86.1%。 Kardaun等[5]报道的一组可能引起DILI合并药物性皮损的病例中，抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥等）约占35%，别嘌呤醇约占18%，其中磺胺类药物约占35%。抗菌药物和氨苯砜约占12%，其他抗生素约占11%。

对于大多数可引起特异质性DILI的药物来说，虽然合并肝外损伤是比较小概率的事件，但对于免疫检查点抑制剂等特殊类型的药物来说，DILI合并肝外损伤的情况相对较少。这是一种常见事件，可能合并两个或多个肝外多系统器官的损害，包括对皮肤粘膜、肾脏、胃肠道、血液系统和内分泌系统的影响[2]。

DILI的严重程度与肝外组织器官损伤的严重程度并不一致。轻度DILI可合并严重肝外组织器官损伤，重度DILI也可合并轻度肝外组织器官损伤。

2 DILI与EHADR融合机制

DILI联合EHADR在不同的药物和患者中可能具有相似或不同的机制，并且这些机制也具有内在的相关性。概括起来有以下几点。

2.1 药物的理化性质和代谢特征

药物的理化性质会影响药物的代谢过程，大多数药物的完整代谢过程需要被肝细胞摄取、I相代谢、II相代谢，并通过胆道和/或肾脏流出。主要经肝脏和胆囊代谢的药物可能相对更容易对肝脏和胆道造成损害；主要经肾脏排泄的药物，尤其是原形经肾脏排泄的药物，在影响肾脏的同时，对肝胆系统的损害相对较小。可能更大。这也是为什么在严重的肝或肾损害时，有些药物的剂量需要减少，而另一些药物的剂量则不需要减少的重要原因之一。药物理化性质和代谢特征的差异可能与药物引起的肝损伤和肝外组织器官损伤的风险有关。

2.2 药物相关的超敏反应

许多DILI和EHADR的发生均涉及超敏反应机制，超敏反应的表现可能是局部的或全身的。大多数情况下，与过敏反应有关的DILI和EHADR（如药物引起的皮疹）通过及时停药和适当的对症和支持治疗是可以控制的；然而，在少数情况下，超敏反应可能导致严重的肝损伤和肝外器官损伤，如TEN/SJS和嗜酸性粒细胞增多，结合全身症状的药物反应DILI，甚至可导致患者死亡[3]。

2.3 药物的泛靶点和脱靶效应

由于许多药物在体内分布广泛，并分布有某些药物相关受体，药物不仅能作用于预期达到治疗效果的靶组织器官，也能作用于其他组织器官，引起与治疗目的无关的药物不良反应，称为泛靶点效应。在免疫治疗、基因治疗等过程中，如果所设计的生物治疗分子因基因突变、受体和/或配体的结构变化、靶向特异性不足、或受体-配体相互作用诱发的后续反应等原因导致设计的生物治疗分子难以控制反应后，无论药物能否有效作用于设定的靶组织器官，都可能对靶标以外的相关组织器官造成损害。这种情况称为脱靶效应。如果这些药物能够同时引起DILI，就会导致DILI和EHADR并存。

近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中取得了巨大成功，但由于脱靶效应，它们也导致了特殊的毒性特征（图1）[2, 6]。目前常用的抗程序性细胞死亡分子1（PD-1）单克隆抗体、抗PD-1配体单克隆抗体、抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4单克隆抗体都有其解除免疫抑制、促进T细胞增殖的基本作用机制。淋巴细胞激活细胞等免疫功能。然而，免疫功能的激活及其影响可能难以控制，导致免疫检查点通路难以维持机体的免疫稳态。免疫增强作用不仅限于肿瘤内部和靶器官，可能是全身性的。因此，可能会发生多种与免疫相关的不良事件。现有数据[7]表明，免疫检查点抑制剂可能通过四种机制诱导脱靶效应，包括直接与正常细胞表面表达的免疫检查点分子结合、激活补体超敏反应等；正常组织和肿瘤细胞中存在同源抗原/表位；产生自身抗体；增加促炎细胞因子的水平等。

2.4 药物生物活性的多样性

这种情况主要表现在IFN的不良反应上。 IFN是具有抗病毒感染、抗肿瘤和免疫调节活性的关键细胞因子。它可以增强巨噬细胞的功能和自然杀伤细胞的活性，增强淋巴细胞针对靶细胞的活性，减少IgE的产生，从而发挥抗炎作用。细胞免疫和体液免疫是在一定条件下增强或抑制的双向调节因子[8]。研究[9]表明，当病毒和细菌在早期试图建立感染时，人体粘膜会受到损伤，从而激活免疫防御反应；如果这种免疫反应不足以抑制早期感染，感染就会在体内进一步进展。一旦建立，就会触发涉及干扰素的二级免疫反应。外源性IFN进入体内后，可作为热原和炎症介质，刺激机体产生并释放一系列内源性细胞因子，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IFN诱导蛋白等。干扰素等等。这些细胞因子是多肽活性物质，可作为特异性免疫和非特异性免疫的介质，在免疫、内分泌和神经调节网络中发挥重要作用。其中炎症细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、TNF等与中枢神经系统密切相关。这些细胞因子在体内引发复杂的程序性反应，临床表现包括干扰素的毒副作用，包括流感样症状、疲劳、食欲不振、皮疹、情绪和情绪障碍、认知障碍、甲状腺功能障碍、糖耐量异常、脱发等[10]。当干扰素用于治疗慢性乙型肝炎时，由于其免疫增强作用，还可能导致肝脏生化指标异常，例如血清转氨酶水平升高。这实际上是一种特殊类型的DILI。

2.5 药物生物活性的次要效应

抗感染药物，特别是抗菌药物，除与药物理化性质、代谢特点和宿主免疫遗传背景相关因素引起的DILI和EHADR外，还可能产生继发效应，导致肝脏或肝外器官损害。损害。这是因为长期使用抗菌药物，特别是广谱抗菌药物，可能会引起肠道菌群紊乱和继发感染，影响胆汁酸和胆红素的肠肝循环，破坏肠道屏障，进而引起或加重肝脏损害。并对肠道及更多组织器官造成损害。

2.6 药物添加剂、赋形剂和载体的影响

在生产过程中，常常添加一些添加剂和/或赋形剂，例如共溶剂、抗氧化剂或防腐剂，以改善药物的保质期、吸收性、味道和其他特性。有些添加剂本身可能具有一定的生物活性或毒性，会对药物的疗效、配伍性和不良反应产生一定的影响。有些药物需要特殊的载体（如长效干扰素分子中的聚乙二醇）来保持稳定性并将其稳定地输送到体内。相对于药物本身的活性成分，这些添加剂、赋形剂和载体通常被称为药物非活性成分，它们被定义为添加到药物制剂中但不预期具有直接生物活性或治疗作用的物质。尽管这些成分已经在人群水平上进行了安全性测试，但分散的病例报告表明，非活性成分可能会引起个体过敏（荨麻疹、呼吸困难等）或不耐受（胃肠道症状）不良反应。美国布莱根妇女医院和麻省理工学院研究小组领导的一项新研究[11]发现，42,052种口服药物中共有354,597种非活性成分，总共有38种非活性成分。文献中描述为口服接触后引起过敏症状。药物诱导的DILI与EHADR联合并不排除这些添加剂、赋形剂或载体的作用。

2.7 宿主遗传背景及基础疾病

研究[12-13]表明，宿主体内药物转运和代谢系统相关的基因多态性，以及人类白细胞抗原系统的基因多态性，与部分患者对某些药物发生DILI的风险较大密切相关。如果这些药物也能引起肝外组织器官的不良反应，则这些患者发生DILI合并EHADR的风险也会相对增加。宿主所患的基础疾病可能会影响宿主的药物代谢。同时，由于相关组织器官的储备功能下降，这些患者更容易发生DILI合并EHADR。例如，失代偿性肝硬化患者，肝脏的储备功能明显降低，代谢和解毒药物的能力降低，使这些患者更容易发生DILI；而失代偿性肝硬化引起的低白蛋白血症不仅不利于体内各种药物的转运和代谢，反而有在体内蓄积、增加其他组织器官损伤的风险[14]。严重的肾脏损害往往会增加许多药物在体内蓄积的风险，从而增加药物毒性，包括对肝脏和肝外组织器官的毒性反应。

2.8 中药所致肝损伤合并肝外损伤的特殊性

中草药及其成分的特殊性决定了其毒理学的特殊性。与单一成分的化学药物或生物药物相比，中草药成分复杂。每种成分都有不同的代谢特点和对机体的影响，并且可能涉及更多的组织和器官。例如，苍耳子的有毒成分是黄苷和其他各种生物碱和有毒蛋白质。急性中毒可引起肝细胞脂肪变性、坏死，也可引起肾功能衰竭。印楝素中含有的肝毒性印楝素吸收后可刺激、损伤胃肠粘膜，并可引起神经系统和心血管损害，甚至休克和呼吸中枢麻痹。雷公藤甲素是一种二萜内酯。作为雷公藤功能提取物的主要活性成分，具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤、防生育等多种生物活性。然而，这种活性成分也是一种有毒成分。据统计，雷公藤多甙是药品不良反应报道最多的中成药之一[15]。除肝毒性外，过量使用雷公藤几乎会对肾脏、心脏、消化系统、生殖系统等造成损害（表1）。

3 DILI合并EHADR诊断及鉴别诊断应遵循的原则

DILI联合EHADR的诊断实际上涉及两个方面：确定肝损害是否由药物引起[1,12-13,16]和确定肝外组织器官的损害是否也是由药物引起。为此，诊断和鉴别诊断需遵循以下原则：（1）有疑似有毒药物使用史； （二）使用疑似毒性药物后出现肝损害及肝外组织器官损害的； (3)排除肝损害及其他原因引起的肝外组织器官损害； （4）原有基础肝脏疾病和/或基础肝外组织器官疾病的患者，需进行仔细检查分析，排除原有基础疾病的自发原因。活动。

4. DILI与EHADR合并的处理原则

4.1 停药原则

适用于：（1）药物性肝损害和/或肝外组织器官损害严重时，需立即停用有毒药物； (2)当疑似毒性药物对于治疗原发病并非必需时，即使对肝脏及肝外组织器官的损害并不严重，也应考虑及时停药。

4.2 回避原则

针对原发病，无特殊需要重新使用疑似毒性药物进行治疗时，再次服用疑似毒性药物以及结构相似、可能具有相似毒性风险的药物时，应尽可能避免。

4.3 平衡原则

如果有毒药物对于原发病的治疗非常必要，并且没有其他具有相似疗效和相对安全性的药物可以替代，且DILI/EHADR并不严重，则原发病进展的风险和后续治疗的风险应充分权衡DILI/EHADR 的进展。在知情同意和伦理审查的基础上，应及时停药、减少剂量，或停药一段时间然后从小剂量逐渐增加到适当剂量。例如，在某些抗肿瘤药物、抗结核药物或特殊抗感染药物的应用中，面临这种选择的情况并不少见。

4.4 对症支持治疗

根据发热、乏力、食欲不振等临床表现的严重程度，给予合理体温控制、补充液体、营养支持等对症支持治疗。注意预防和治疗继发感染。

4.5 器官保护

根据肝、肾、胃肠道、皮肤粘膜等组织器官损伤和功能障碍的严重程度，选择适当的器官保护治疗措施。例如，对于肝损伤，常可酌情使用N-乙酰半胱氨酸、甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、双环醇和/或熊去氧胆酸等抗炎、保肝、抗黄疸药物，一般可联合使用。使用不超过2种不同作用机制的药物。对于混合性肝损伤，一般使用不超过3种作用机制不同的药物。对于DILI合并严重过敏性皮肤损伤，在充分考虑禁忌症和治疗风险后，可考虑糖皮质激素等综合治疗。严重肾功能不全时应考虑肾脏替代治疗。若胃肠道损伤严重，应考虑暂时完全或部分禁食，并给予部分或完全肠外营养支持。如果出现消化道出血，应按照相应标准进行治疗。

4.6 器官移植

对于药物性肝衰竭和/或肾衰竭患者，经积极综合保守治疗后病情仍持续进展，可根据具体情况考虑肝移植、肾移植或肝肾联合移植。

5 DILI联合EHADR的临床预防

除了在药物分子设计和药物研发阶段通过计算机模拟预测、细胞毒性试验和动物毒性试验判断药物的肝毒性和肝外毒性外，从临床角度预防DILI合并EHADR还应做好以下几点。 [1,16]：（1）用药前详细了解病情的治疗需要、药物的适应症、药物不良反应、患者的身体状况和基础疾病，严格控制不必要、不适当的用药； (2)用药期间注意DILI和EHADR的发病线索。首次发现DILI时，应注意EHADR的发生。首次发现EHADR时，还应注意DILI的风险； （三）做好药品上市后不良反应监测和及时信息共享。

第：章

1中华医学会肝病学分会药物性肝病学组。药物性肝损伤处理指南J临床肝脏杂志， 2015, 31(11): 1752-1769。 （ 用中文（表达）

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志， 2015, 31(11): 1752-1769。

2王迪，SALEM JE，COHEN JV，等。免疫检查点抑制剂：相关致命毒性作用的系统评价与荟萃分析J. JAMA Oncol，2018，4(12): 1721-1728。

3DEVARBHAVI H，RAJ S，ARADYA VH，等。药物性肝损伤合并Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症： 36例患者特点、原因及转归J.肝脏病学， 2016, 63(3): 993-999.

4FANG WC，ADLER NR，GRAUDINS LV，等。药物性肝损伤常伴有严重的皮肤药物不良反应： 澳大利亚两家三级医院的经验J.实习医学杂志，2018，48(5): 549-555。

5KARDAUN SH，SEKULA P，VALEYRIE-ALLANORE L，等。伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS): 一种原始的多系统药物不良反应。 RegiSCAR前瞻性研究结果J Br J Dermatol，2013，169(5): 1071-1080。

6董S，胡S，蔡Q. 免疫检查点抑制剂致命毒性作用机制及其个体化管理J.中国癌症，2019，28(6): 440-444。 （用中文（表达）

董爽，胡胜，蔡谦。免疫检查点致命副作用的机制及个体化治疗[J].中国肿瘤学，2019，28(6): 440-444。

7POSTOW MA，SIDLOW R，HELLMANN MD。免疫检查点阻断相关的免疫相关不良事件J.新英格兰医学杂志， 2018, 378(2): 158-168.

8WALSH S，DIAZ-CANO S，HIGGINS E，等。嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应： 皮肤表型是预后的标志物27例临床病理特征分析J. Br J Dermatol，2013，168(2): 391-401。

9IVERSEN MB，REINERT LS，THOMSEN MK，等。上皮表面先天性抗病毒途径先于干扰素发挥作用J.自然免疫学，2016，17(2): 150-158。

10KIRKWOOD JM，BENDER C，AGARWALA S，等。大剂量干扰素-2b治疗相关毒性机制及处理J.临床肿瘤学杂志，2002，20(17): 3703-3718。

11REKER D，BLUM SM，STEIGER C，等。口服药物中的“非活性”成分J.科学翻译医学， 2019, 11(483): eaau6753。

12刘明，杨新征，于永昌。药物性胆汁淤积的发病机制、诊断和治疗现状J.临床肝脏杂志， 2019, 35(2): 252-256。 （用中文（表达）

刘猛、杨玄子、于乐成。胆汁淤积性药物性肝损伤的发病机制、诊断与治疗[J].临床肝胆病杂志， 2019, 35(2): 252-256。

13余永昌，范毅，陈创药物性肝损伤的诊治J临床肝脏杂志， 2018, 34(6): 1160-1165。 （用中文（表达）

余乐成、范野、陈成伟。药物性肝损伤的诊治[J]临床肝胆病杂志， 2018, 34(6): 1160-1165。

14ULLDEMOLINS M，ROBERTS JA，RELLO J，等。低白蛋白血症对重症患者优化抗菌药物剂量的影响J.临床药代动力学，2011，50(2): 99-110。

15李某某，杜飞云，刘慧霞，等。雷公藤急性肝、肾毒性活性成分研究J.民族药理学杂志，2015，162: 238-243。

16欧洲肝脏研究协会。 EASL临床实践指南：药物性肝损伤J肝脏杂志， 2019, 70(6): 1222-1261。

引用本文：侯俊兴，严奋琴，余乐成。药物性肝损伤合并肝外药物不良反应的机制、诊治现状[J].临床肝胆病杂志， 2020, 36(3): 497-500。

本文编辑：朱静公众号编辑：邢翔宇